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化療止吐新藥Aprepitant之簡介

时间:2014/11/15 11:39:07  作者:宁主任  来源:癌痛宁网  查看:3955  评论:0
内容摘要:简介: 一、前言 接受化療患者最擔心懼怕的副作用之一是引起噁心、嘔吐,特別是使用致吐性藥物如:順鉑(cisplatin)、cyclophosphamide、doxorubicin的癌症患者,約有90%以上皆會造成噁心或嘔吐,這些副作用往 ...关键字:化療止吐新...
简介: 一、前言 接受化療患者最擔心懼怕的副作用之一是引起噁心、嘔吐,特別是使用致吐性藥物如:順鉑(cisplatin)、cyclophosphamide、doxorubicin的癌症患者,約有90%以上皆會造成噁心或嘔吐,這些副作用往 ...
关键字:化療止吐新藥Aprepitant之簡介

 一、前言

接受化療患者最擔心懼怕的副作用之一是引起噁心、嘔吐,特別是使用致吐性藥物如:順鉑(cisplatin)、cyclophosphamide、doxorubicin的癌症患者,約有90%以上皆會造成噁心或嘔吐,這些副作用往往使患者心情鬱卒,甚至拒絕接受進一步的化療,進而嚴重影響平時正常生活作息。

化療引起的嘔吐可分成急性嘔吐(在化療後24小時內發生)、延遲性嘔吐(在化療24小時後發生,可能會持續三至五天)、和預期性嘔吐(開始化療前24小時發生)。科學文獻認為超過一種以上的機轉會引起嘔吐,包括經由胃腸道及中樞神經系統作用,所以沒有任何單一止吐藥可以有效地完全加以控制。目前臨床上常用來治療化療引起噁心、嘔吐之藥品,如血清素拮抗劑(5-HT3 antagonist)加上類固醇(Dexamethasone),這些藥對於急性嘔吐(70-80%)比較有效,對於延遲性嘔吐 (50%)效果就相對較差。2005年一個全新機轉的新藥Aprepitant在台灣許可上市,為化療患者帶來減輕痛苦的好消息,且此藥物針對急性及延遲性噁心、嘔吐皆有療效。

二、藥理分類與作用機轉微

Aprepitant(商品名:止敏吐膠囊、Emend),它屬於一種具選擇性高親合力之neurokinin 1(NK1)受體拮抗劑。作用模式不同於其它類止吐劑,Aprepitant不能作用於serotonin (5-HT3)、dopamine和corticosteroid的接受器。它能阻止一種會引起噁心和嘔吐的神經傳遞因子Substance P在腦部發生效用。Substance P是哺乳動物的一種neuropeptide,被發現存在腦部Nucleus tractus solitarius和Area postrema裡,此二個區域與引發嘔吐有密切關聯。Substance P引發嘔吐作用是藉由neurokinin 1(NK1)受體。Aprepitant可穿透腦血管障壁,藉由中樞作用選擇性阻隔大腦中的NK1受體,有效地減緩噁心和嘔吐感,同時與其他藥物併用可針對不同的受體而發揮協同作用,提高最佳治療效果。

三、適應症與建議劑量

衛生署核准之適應症為:「與其他止吐藥劑併用,可以防止由極易引起嘔吐的癌症化療藥物(包括高劑量的cisplatin)在初次或重覆使用時所引起的急性或延遲性噁心與嘔吐。」

建議劑量是第一天在化療前一小時口服125mg,之後第2天及第3天早晨口服80mg,應同時併用止嘔吐標準用藥一種血清素拮抗劑(5-HT3 antagonist)(如Ondansetron)和一種類固醇(如Dexamethasone)。臨床研究採用的劑量療程如下:

第一天

第二天

第三天

第四天

Aprepitant

125mg

80mg

80mg

Dexamethasone

12mg口服

8mg口服

8mg口服

8mg口服

Ondansetron

32mg靜脈注射

註:Dexamethasone的劑量是考慮藥品交互作用而決定。

四、臨床療效

臨床試驗證實Aprepitant單一療法的效果比Ondansetron差,而採用合併療法即與其他二種抗嘔吐的藥品一起服用後,可有效預防初次及重覆的化學治療中可能產生的急性噁心和嘔吐反應,止吐療效約高達80%,有效改善患者的生活品質並且提升繼續治療意願。

在北美已完成的二個多中心、隨機取樣、雙盲、具對照組的第三期臨床試驗(Protocol 052、054),均採用類似研究設計分析,參與試驗計畫的患者都必須接受高致吐性cisplatin(³70mg/m2)化療。實驗組使用Aprepitant加標準止嘔吐藥物(Ondansetron和Dexamethasone),對照組則使用Placebo加標準止嘔吐藥物。分析結果發現在化療後120小時內療效達到完全反應(即患者沒有發生嘔吐情形,也不需要救援治療)是72.7%比52.3%,與62.7%比43.3%,至於控制急性嘔吐是89.2%比78.1%,與82.8%比68.4%;控制延遲性嘔吐是75.4%比55.8%,與67.7%比46.8%,顯示加入Aprepitant之合併療法優於傳統標準止嘔吐療法,且控制延遲性嘔吐效果更為明顯。

另一個2003年研究指出, 202位接受高致吐性cisplatin為主的多療程化學治療的癌症患者,比較Aprepitant組與Placebo組,結果發現療效可達到完全反應,第一個療程是64%比49%;到了第六個療程是59%比34%,顯示Aprepitant對多療程的化療持續都有幫助。目前Aprepitan用於多天期化療(multiday chemotherapy)、幹細胞移植(stem-cell transplantation)、兒童(pediatric)的臨床研究資料稍嫌不足以評估藥物真正療效。

五、藥物動力學與交互作用

本藥之藥物動力學參數是口服生體可用率約60-65%,且不受食物影響,到達最高血中濃度約4小時,蛋白質結合率>95%,主要經由肝臟之CYP3A4 (major); CYP1A2(minor)和CYP2C19 (minor)代謝成活性不大之數個代謝物,最終50%由尿液排除,50%由糞便排除,因此嚴重腎功能不全者或需洗腎患者不需調整使用劑量,排除半衰期是9-13小時,所以每日只需服藥一次即可。

由於經過CYP3A4代謝,因此容易產生藥品交互作用,建議不得與Astemizole、Cisapride、Pimozide、葡萄柚汁(grapefruit juice)併用,其餘藥品如Ketoconazole、Rifampicin、口服避孕藥、抗凝血藥(Warfarin)、其他中草藥則需小心謹慎使用。本藥可能會影響口服避孕藥效果,應請患者採取其他替代或輔助性避孕方法。目前研究發現Aprepitant會與其他抗癌藥品發生交互作用。本藥懷孕等級是B級,也就是「沒有證據顯示會有畸胎的危險性」。

六、副作用

整體而言,患者對Aprepitant的耐受性良好。常見之副作用包括打嗝(4.6%)、虛弱或無力(2.9%)、肝指數ALT值上升(2.8%)、便秘(2.2%)、頭痛(2.2%)、厭食(2.0%)。

七、結語

Aprepitant是第一個上市的neurokinin 1(NK1)受體拮抗劑,在接受化療病患引起噁心、嘔吐的傳統標準治療藥品,提供新的合併療法選擇。且同時針對急性及延遲性噁心、嘔吐皆可產生療效,所以Aprepitan使用是化療過程治療的一項重要進展。本藥的缺點是目前價錢昂貴且會與其他藥品發生交互作用,所以臨床使用上仍需小心謹慎。

參考文獻:

1.         Massaro AM, Lenz KL: Aprepitant: a novel antiemetic for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ann Pharmacother. 2005:39(1):77-85.

2.     Saito, R, Takano, Y, Kamiya, HO: Roles of Substance P and NK(1) Receptor in the Brainstem in the Development of Emesis. J Pharmacol Sci 2003: (2):87-94.

3.     Hesketh, PJ: Potential role of the NK1 receptor antagonists in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2001: 9(5):350-4.

4.     Chawla, SP, Grunberg, SM, Gralla, RJ, Hesketh, PJ: Establishing the dose of the oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer 2003: 97(9):2290-300.

5.     Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.: The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003:21(22):4112-9.

6.     Poli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD, et al.: Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003:97(12):3090-8.

7.     De Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, et al.: Addition of the oral NK1 antagonist aprepitant to standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy.

8.     陳昭姿: Aprepitant (Emend)-對抗化學治療引起的嘔吐又見新藥。當代醫學 2005:32 (2):133-5.

9.     Aprepitant (Emend)中文仿單。

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