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骨髓發育不良症候群之治療新藥 — Azacitidine (Vidaza®)

时间:2014/11/15 11:53:15  作者:宁主任  来源:癌痛宁网  查看:4364  评论:0
内容摘要:简介: 一、前言 骨髓發育不良症候群(Myelodysplastic syndrome, MDS)屬於一種罕見疾病,是一種造血細胞功能異常的血液疾病,此異常之造血功能會導致不正常的幹細胞(Stem cells)之成熟(亦即骨髓之幹細胞無 ...关键字:Azacitid...
简介: 一、前言 骨髓發育不良症候群(Myelodysplastic syndrome, MDS)屬於一種罕見疾病,是一種造血細胞功能異常的血液疾病,此異常之造血功能會導致不正常的幹細胞(Stem cells)之成熟(亦即骨髓之幹細胞無 ...
关键字:Azacitidine (Vidaza®) 骨髓發育不良
一、前言

骨髓發育不良症候群(Myelodysplastic syndrome, MDS)屬於一種罕見疾病,是一種造血細胞功能異常的血液疾病,此異常之造血功能會導致不正常的幹細胞(Stem cells)之成熟(亦即骨髓之幹細胞無法正常地分化成熟成正常的紅血球、白血球及血小板)、骨髓的增生,以及慢性的周邊血液細胞之減少症(包括貧血、嗜中性白血球減少症及血小板減少症)。據估計在美國每10萬人中有5人罹患此病,平均每年約有7000至12000案例發生,男性居多;MDS可能發生於每個年齡層,好發於60-70歲以上的老年人,特別是70歲以上估計每10萬人中有22至45人罹患此病。雖然MDS之確切病因至今仍不明,異常染色體變化有將近50%(原發性病患)及80%(續發性病患)被發現,目前認為最有可能與染色體之第5單體(Chromosomes 5)及第7單體(Chromosomes 7)之缺失所引起之細胞生成異常有關。可能引起MDS之危險因子包括年齡(大於60歲)、治療疾病之方法(化療及放射線療法)及環境或職業過度接觸化學試劑(例如重金屬、殺蟲劑、苯等)。

MDS在臨床疾病分類上雖然並不歸類為癌症,但疾病之進展往往會惡化成急性白血病,所以從1953年一直被稱為『白血病前期(Preleukemia)』,直至1985年才被正式命名為MDS。MDS之臨床診斷主要以臨床表徵、周邊血液及骨髓檢查(包括異常染色體檢測)。臨床症狀並非有特異性,而且可能隨著個體差異及疾病的嚴重度會有不同的症狀表徵。將近50%病患可能會發生全血球減少症(Pancytopenia)【貧血(Anemia)、嗜中性白血球減少症(Neutropenia)及血小板減少症(Thrombocytopenia)】,但通常大多數只會出現一項症狀,最常見就是貧血。典型的臨床表徵包括虛弱、無力、發燒或感染頻繁、容易挫傷或出血、及體重減輕等症狀。同時此病可能進展至急性骨髓性白血病(Acute myelogenous leukemia, AML)之危險性也會增加,有研究指出約35-40%之MDS病患會進展成AML。甚至很多病患在尚未進展成急性骨髓性白血病時,即因出血或感染等併發症而導致死亡。

對於罹患骨髓發育不良症候群的病患而言,迄今沒有任何有效的治療,可以延緩病況的發展。故MDS的治療目標在於控制細胞減少之症狀,改善生活品質,降低疾病惡化進展成AML及延長整體存活期。以往對於骨髓發育不良症候群之治療主要是採取支持性療法,例如輸注紅血球及血小板,合併感染時加上抗生素的積極治療。有時病患甚至需要使用促顆粒性白血球生成因子(Granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)來改善嗜中性白血球減少症(Neutropenia)及降低因白血球減少而產生感染發生的機率;此外有些病患則需使用紅血球生成素(Erythropoietin, EPO)來改善治療貧血。目前,骨髓移植對於此疾病之病患雖然有不錯之效益,但卻不建議用於老年人。因此,在藥物Azacitidine尚未被美國食品暨藥物管理局(FDA)核准用於MDS之前,MDS並沒有比較好的治療方法。

Azacitidine於1960年代於捷克首度合成,先前早在1970s即被用於AML治療之化療藥物,於2004年5月經FDA以「孤兒藥」的身份優先審查核准用於治療五種不同類型(表一)的MDS病患,經臨床試驗證實其有效性與安全性,為MDS之治療帶來斬新的契機。

二、Azacitidine 簡介

I.   藥理作用

Azacitidine(5-azacitidine, Vidaza®)是屬於胞嘧啶類之嘧啶核苷酸類似物(A pyrimidine nucleoside analogue of cytidine),為目前FDA核准第一個利用DNA低甲基化作用治療MDS的抗腫瘤注射藥物。Azacitidine之抗腫瘤活性機轉主要有二種:

1. 細胞毒性(Cytotoxicity):藉由干擾核酸代謝直接對異常增生造血幹細胞而產生細胞毒性作用,此活性直接影響細胞週期的DNA合成期(S phase),但是其主要機轉目前還不清楚。

2. DNA之低度甲基化作用(DNA hypomethylation):Azacitidine可與DNA甲基轉移酶 1(DNA methyltransferase 1,DNMT-1)結合,進而抑制DNA複製時之甲基化作用,導致DNA低甲基化作用,此結果可重建造血幹細胞的正常生長與分化。研究指出基因序列的CpG區塊(CpG islands)之高度甲基化(Hypermethylation)與MDS、AML及其他腫瘤等疾病有關。

除了上述二項機轉外,Azacitidine亦可能藉由作用在細胞激素訊息傳遞上,作為ㄧ種生物反應調節劑。

II.   藥物動力學

1.  吸收:Azacitidine經皮下注射後可快速地被吸收,約30分鐘即可達最高血中濃度,生體可用率約89%;若以靜脈輸注10分鐘給與,則只需11分鐘即可達最高血中濃度。

2.  分布及代謝: Azacitidine可廣泛地分布於體內組織,如經由靜脈輸注投予,其平均分布體積約為76公升(大於全身的水體積-42公升),且分布至腫瘤細胞的量大於週邊的正常細胞。Azacitidine可能經由肝臟代謝,故仍需相關的體內試驗研究監測肝臟代謝程度。

3.  排除:Azacitidine及其代謝物主要經由尿液排除。經皮下注射及靜脈注射之藥物,分別有50%及85%經由尿液排除,只有少部分(小於1%)經由糞便排除。不論是經由皮下注射或靜脈注射,藥物之平均排除半衰期約為4小時。至於其他相關的藥物動力學研究仍持續進行。

III.  劑量與用法

Azacitidine經由皮下注射方式投予,建議劑量為每天75 mg/m2,連續使用7天,以每4週為一次治療週期,至少需使用四個治療週期以上。假如兩次治療週期後效果不佳或無明顯毒性產生,則可將劑量增加至每天100 mg/m2。通常在使用此藥的第一個治療週期會增加病人輸血的需要,但繼續使用之後可使骨髓功能獲得改善,並使造血功能正常化。

在每個治療週期前,皆須評估病患的全血球數(Complete blood counts, CBC)並根據其血液學情況調整適當的劑量,調整方式如表三及表四所示。若在給藥後第28天,血球數並未增加高於最低點(Nadir)之25%,則須暫停治療並重新評估病患之血球數7天;根據廠商資料如給藥後第42天,血球數並未增加高於最低點之25%,則只需使用50%療程劑量(Scheduled dose)治療。

關於腎功能不足之病患,目前尚無劑量調整之建議。但是如用藥後病人血中之尿素氮(BUN)或肌酸酐(Creatinine)濃度增加,則下一個用藥週期可能需要延遲,直至恢復正常值或基準值;而且下一個用藥週期可能需要調降50%的劑量。若血中之碳酸鹽(Bicarbonate)濃度降至20 meq/L以下,則治療可能需要暫停至恢復正常,且下一個治療週期可能需要調降50%的劑量。

IV.   臨床療效

有三個開放式(open-label)的臨床試驗評估五種不同類型的MDS病患使用azacitidine之療效(如表五、表六)。

第一個第三期多中心開放式隨機對照試驗(CALGB 9221)包括191位不同類型的MDS病患,分成藥物治療組及支持療法之對照組,評估治療反應率。治療組(不含急性骨髓性白血病)整體反應率(15.7%)在統計學明顯遠高於對照組(0%)。其中有治療反應者主要為有2或3個細胞株異常(79%; 11/14)及骨髓芽細胞增加或常需輸血之病患。平均反應期及中位數分別為512及330天;75%之治療反應者接受完整治療療程。

第二個多中心開放式試驗(CALGB 8921)包括72位MDS病患(RAEB, RAEB-t, CMML, or AML),治療組反應率為13.9%。平均反應期及中位數分別為810及430天;80%之治療反應者接受完整治療療程。

第三個多中心開放式試驗(CALGB 8421)包括48位MDS病患(RAEB, RAEB-t, or AML ),治療組反應率為18.8%。平均反應期及中位數分別為389及281天;67%之治療反應者接受完整治療療程。

V.      副作用

Azacitidine最常見為骨髓抑制(包括嗜中性白血球減少症、血小板減少症及白血球減少症等,此副作用是暫時性,通常可在下次投藥週期前即可恢復),噁心、嘔吐。其它常見的副作用包括腹瀉、便秘、厭食、發燒、注射部位紅腫、關節痛、咳嗽、呼吸困難、頭痛、虛弱、頭暈及失眠等。這些副作用通常發生在開始治療的前兩個週期,通常給與適當的症狀治療藥物即可明顯改善。為了預防噁心及嘔吐發生,可事先投予止吐劑,建議第一天以靜脈注射或口服方式投予Dexamethasone 12 mg加上5-HT3 antagonist。

VI.   禁忌

Azacitidine禁忌使用在對此藥或Mannitol過敏及患有進展性之肝腫瘤病患。

Azacitidine之懷孕分級為D,故不建議使用於孕婦或欲懷孕者;另外,藥物之乳汁分泌情形尚不清楚,故也不建議用於哺乳婦女。

結論

在Azacitidine FDA未核准使用治療MDS前,對於MDS治療往往只有骨髓移植、化療及支持療法(輸血及使用抗生素),並沒有比較有效的治療方法。研究報告指出Azacitidine用於治療MDS較傳統之標準療法-支持性療法,除了可改善骨髓功能,使周邊血球計數達到完全或部分正常化,以及免疫細胞百分比正常化,對於輸血的需求減少,同時可提升病人的生活品質及延緩疾病惡化成AML或死亡的時間。此外,Azacitidine具有良好耐受性,所產生的副作用一般皆可藉由適當的症狀療法獲得改善。另外就藥物經濟學評估Azacitidine或許可提供節省需輸血及延遲疾病惡化成AML時間所需花費。但是Azacitidine之價格並不便宜,治療一個週期約需花費美金3300元,再加上治療前使用止吐藥(約美金120元),相當一個月需花費新台幣10萬元,無疑又是一筆龐大醫療負擔。但是由於Azacitidine之積極治療改變了現況傳統MDS之保守治療,不僅造福了不適合做化療及骨髓移植之老年病患,更建立一個MDS臨床治療新里程碑。 

、參考資料

1. Michels SD, McKenna RW, Arthur DC et al. Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and morphologic study of 65 cases. Blood 1985; 65: 1364–72.

2.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079–2088.

3.Uchida T, Kinoshita T, Nagai H et al. Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403–1409.

4.Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2002; 20: 2429–2440.

5.Meaghan S, Kristine H, Jill MK et al. Azacitidine: A noval agent for myelodysplastic syndromes. Am J Health-Syst Pharm 2005; 62: 1567-1573.

6.Edvardas K, Ann TF, Yong-Cheng W et al. FDA drug approval summary: Azacitidine ( 5-azacytidine, Vidaza® ) for injectable suspension. The Oncologist 2005; 10: 176-182.

7.Greenberg PL, Baer M, Bennett J et al. NCCN Practice Guidelines for Myelodysplastic Syndromes, Version1, 2006.

表一FAB Classification of MDS7

FAB subtype

% of Peripheral blasts

% of Bone marrow blasts

Refractory anemia (RA)- 頑固性貧血

< 1

< 5

Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)- 頑固性貧血伴環狀鐵芽球

< 1

< 5

Refractory anemia with excess blasts (RAEB)- 頑固性貧血伴過量芽細胞

< 5

5-20

Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-t)- 轉變中的頑固性貧血伴過量芽細胞

< 5

21-30

Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) (> 1,000 monocytes/mcL blood)- 慢性骨髓單核細胞性白血病

< 5-20

5-20

 

表二、國際預後評分系統7(International Prognostic Scoring System,IPSS)

Survival and AML evolution

Score value

Prognostic variable

0

0.5

1.0

1.5

2.0

Marrow blasts (%)

< 5

5-10

---

11-20

21-30

Karotype

Good

Intermediate

Poor

 

 

Cytopenia

0/1

2/3

 

 

 

 

Risk category (% IPSS pop.)

Overall score

Median survival (y)

25% AML progression (y)

LOW (33)

0

5.7

9.4

INT-1 (38)

0.5-1.0

3.5

3.3

INT-2 (22)

1.5-2.0

1.1

1.1

HIGH (7)

2.5 _

0.4

0.2

三、病患血球基準為( WBC ³ 3 ´ 109/L, ANC ³ 1.5 ´ 109/L, or Platelets ³ 75 ´ 109/La)之Azacitidine劑量調整5

Nadir count (´ 109 / L )

% Dosage in next cycle

ANC

 

< 0.5

50

0.5-1.5

67

> 1.5

100

Platelates

 

< 25

50

25-50

67

> 50

100

aWBC = white blood cell, ANC = absolute neutrophil count.

四、病患血球基準為(WBC < 3 ´ 109/L, ANC < 1.5 ´ 109/L, or Platelets < 75 ´ 109/La)之Azacitidine劑量調整5

WBC or platelets nadir % decrease in counts from baseline

% Dosage in next cycleb

30-60 %

Cellularityb

15-30 %

Cellularity

< 15 %

Cellularity

50-75

100

50

33

> 75

75

50

33

aWBC = white blood cell, ANC = absolute neutrophil count.

bBone marrow biopsy cellularity at time of nadir.

表五、Azacitidine在(CALGB 9221)試驗之反應率6

Response

Azacitidine

Observation before crossover

Observation without crossover

Azacitidine after crossover

All randomized patients (ITT population)

CR + PR

16/99 (16.2%)

0/92 (0%)

0/41 (0%)

16/51 (11.8%)

CR

6 (6.1%)

0

0

3 (5.9%)

PR

10 (10.1%)

0

0

3 (5.9%)

Excluding patients with adjudicated diagnoses of AML at study entry

CR + PR

14/89 (15.7%)

0/83 (0%)

0/36 (0%)

6/47 (12.8%)

CR

5 (5.6%)

0

0

3 (6.4%)

PR

9 (10.1%)

0

0

3 (6.4%)

Excluding patients with adjudicated diagnoses of AML at study entry or with major protocol violations

CR + PR

11/54 (20.4%)

0/48 (0%)

0/22 (0%)

5/26 (19.2%)

CR

5 (9.3%)

0

0

3 (11%)

PR

6 (11.1%)

0

0

2 (7.7%)

Abbreviations: AML = acute myelogenous leukemia; CR = complete response;

ITT = intent-to-treat; PR = partial response

表六、Azacitidine在三個開放式臨床試驗之反應率6

Response

CALGB 9221

Azacitidine arm

CALGB 9221

Azacitidine after crossover

CALGB 8921

CALGB 8421

Total

All randomized patients (ITT population)

CR + PR

16/99 (16.2%)

6/51 (11.8%)

10/72 (13.9%)

9/48 (18.8%)

41/270 (15.2%)

CR

6

3

4

3

16 (5.9%)

PR

10

3

6

6

25 (9.3%)

Excluding patients with adjudicated diagnoses of AML at study entry

CR + PR

14/89 (15.7%)

6/47 (12.8%)

7/55 (12.7%)

9/47 (19.1%)

36/238 (15.1%)

CR

5

3

3

3

14 (5.9%)

PR

9

3

4

6

22 (9.2%)

Abbreviations: AML = acute myelogenous leukemia; CALGB = Cancer and Leukemia Group B;

CR = complete response; ITT = intent-to-treat; PR = partial response.

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