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浅谈晚期肝细胞癌系统性治疗的生存益处

时间:2015/6/1 17:07:28  作者:宁主任  来源:癌痛宁网  查看:3675  评论:0
内容摘要:简介: 我国的原发性肝癌主要是肝细胞癌(HCC),其发病率高,患者多具有乙型肝炎性肝硬化的背景,基础体质和基线特征普遍较西方国家患者差,起病隐袭,进展迅速,预后不良。当患者被确诊时,多数已达中晚期,往 ...关键字:晚期肝细胞癌;系统性治疗 我国的原发性肝癌主要...
简介: 我国的原发性肝癌主要是肝细胞癌(HCC),其发病率高,患者多具有乙型肝炎性肝硬化的背景,基础体质和基线特征普遍较西方国家患者差,起病隐袭,进展迅速,预后不良。当患者被确诊时,多数已达中晚期,往 ...
关键字:晚期肝细胞癌;系统性治疗
我国的原发性肝癌主要是肝细胞癌(HCC),其发病率高,患者多具有乙型肝炎性肝硬化的背景,基础体质和基线特征普遍较西方国家患者差,起病隐袭,进展迅速,预后不良。当患者被确诊时,多数已达中晚期,往往无法手术或已发生远处转移。即使患者有手术治疗的机会,根治性切除率也较低,术后易复发。因此,系统性治疗在我国HCC患者的治疗中扮演着重要角色。索拉非尼是第一个被证实能改善晚期HCC患者总生存(OS)的分子靶向药物,而其他分子靶向药物也显示出了潜在的活性。与此同时,以新一代细胞毒药物奥沙利铂为主的化疗方案治疗晚期HCC的一系列Ⅱ期临床研究结果也令人鼓舞。而由我们牵头组织的大样本亚太区国际多中心Ⅲ期临床研究也已经完成,并取得阳性结果,该结果在2010年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上予以公布。 
  在此,我们试从生存获益的角度去审视系统性治疗对晚期HCC的价值。 
  多靶点多激酶抑制剂类分子靶向药物 
  SHARP研究:确定的OS益处 
  对于欧美无法手术的晚期HCC患者,索拉非尼具有确定的生存益处 
  SHARP研究在欧美人群中考察了索拉非尼对无法手术晚期HCC患者的有效性和安全性,其首要终点指标为中位OS(mOS)期。 
  结果显示,索拉非尼组mOS期为10.7个月(95%CI:9.4~13.3),显著长于安慰剂组的7.9个月(95%CI:6.8~9.1,HR=0.69,P<0.001)。以上数据表明,索拉非尼能够显著改善欧美晚期HCC患者的生存,使mOS期相对延长了45%。对此,我们应该如何进行深入理解呢? 
  首先,从直观上看,采用索拉非尼治疗可使50%的患者获得2.8个月的mOS期优势。 
  其次,在mOS期的95%CI上,索拉非尼组与安慰剂组间没有交叉,说明无论怎样抽样,索拉非尼均能延长患者的mOS期,从而使广泛的HCC患者获益。 
  最后,索拉非尼可使患者的死亡风险降低31%,且亚组分析揭示,患者预后特征并不妨碍索拉非尼对其死亡HR的下调,进一步表明了索拉非尼生存益处的普遍性。在降低死亡HR的程度上,索拉非尼在HCC中的益处十分类似于曲妥珠单抗治疗乳腺癌、贝伐珠单抗治疗结肠癌以及厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的重要价值(HR降低0.25~0.35)。 
  可见,对于无法手术的晚期HCC,索拉非尼具有生存益处不容置疑,因此该药已被《美国国立综合癌症网络(NCCN)肝癌临床实践指南》和《原发性肝癌规范化诊治专家共识》等推荐为晚期HCC的一线标准用药。 
  Oriental研究:亚裔人群的OS获益 
  亚太地区晚期HCC患者同样也可以从索拉非尼的治疗中获得生存益处 
  Oriental研究是与SHARP研究平行进行的一项临床桥接研究,旨在观察索拉非尼对亚太地区晚期HCC患者的安全有效性。 
  结果显示,索拉非尼组mOS期为6.5个月(95%CI:5.56~7.56),显著长于安慰剂组的4.2个月(95%CI:3.75~5.46,HR=0.68,P=0.014),表明索拉非尼使亚太地区晚期HCC患者获得了2.3个月的mOS期优势,死亡风险降低了32%,mOS期相对延长了47%。 
  SHARP和Oriental两项研究在考察患者OS获益时具有以下特点。首先,二者都是随机对照国际多中心Ⅲ期临床研究,提供了高级别的循证医学证据。其次,Oriental研究入组患者的基线特征较SHARP研究患者差,表现为由乙型病毒性肝炎引起肝硬化的比例高以及体能状态(PS)评分差、病期晚、肺转移的病例多。最后,Oriental研究中患者的mOS期绝对获益略小于SHARP研究,可能与病因不同和患者基线特征较差有关,但两项研究的HR下降程度非常接近,说明OS获益效率基本一致。可见,Oriental研究与SHARP研究相互间进行了印证。 
  西班牙布吕克斯(Bruix)和笔者(秦叔逵)等肝癌专家分别对两项研究进行了汇总分析和亚组分析。他们指出,尽管Oriental研究中的患者基线特征较SHARP研究差,且病情更加严重、复杂,但两项Ⅲ期临床研究结果在降低HR方面具有高度一致性,充分说明索拉非尼对于不同种族、不同地域和不同病因所致的晚期HCC均有OS益处。 
  其他分子靶向药物研究:有OS获益的优势人群? 
  其他多靶点多激酶抑制剂如舒尼替尼、brivanib等,具有为晚期HCC患者带来生存益处的潜力,提示了有OS获益优势人群的存在,但今后应开展深入研究以明确这些药物的确切价值 
  作为另一种应用于临床的多靶点多激酶抑制剂,舒尼替尼对于晚期HCC的价值也得到了评估。 
  两项探讨舒尼替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究表明,舒尼替尼具有一定的抗HCC活性,而每天37.5 mg连续给药的方式是最佳的,间歇性给药可能会损害患者的生存获益。而且值得关注的是,欧美患者的mOS期为9个月以上。另一项包含欧亚地区HCC患者的研究的分层分析显示,亚裔患者人群的mOS期为6个月,欧美患者的mOS获益优于亚裔患者。 
  此外,一项比较舒尼替尼与索拉非尼治疗不能手术晚期HCC的国际多中心随机对照临床研究,预定入组1200例晚期HCC患者。但可惜的是,当该研究入组1069例患者时(2010年4月22日),辉瑞制药有限公司宣布,由于舒尼替尼组严重不良事件(SAE)明显增加,显著地影响了晚期HCC患者的OS获益,难以达到预期目标,故停止了研究。 
  近年来,另一种多靶点多激酶抑制剂brivanib也逐渐引起了广泛关注。 
  Brivanib的Ⅱ期临床研究包括两个队列研究。第一队列考察了brivanib一线治疗晚期HCC的疗效和安全性,其中期分析发现,患者mOS期为10个月。有趣的是,亚裔和非亚洲人群的mOS期分别为10个月和5.7个月,亚裔人群似乎具有mOS上的优势。 
  第二队列则考察了brivanib对索拉非尼或沙利度胺治疗失败后晚期HCC的疗效和安全性。结果显示,brivanib二线治疗晚期HCC仍然具有明确的活性,且患者耐受性良好。 
  目前正在进行的多项有关brivanib的国际多中心Ⅲ期临床研究,包括比较brivanib与索拉非尼“头对头”一线治疗晚期HCC疗效和安全性的研究,brivanib二线治疗索拉非尼治疗失败后晚期HCC的疗效和安全性的研究,以及brivanib联合经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗晚期HCC疗效和安全性的研究等,将对brivanib的生存益处作出回答。
  细胞毒化疗药物 
  传统化疗药物研究:缺乏OS获益的证据 
  目前仍缺乏可评价传统化疗药物对晚期HCC生存影响的高质量研究 
  既往多数研究表明,传统药物系统化疗治疗晚期肝细胞癌(HCC)的客观有效率(ORR)低,没有证据表明患者有明显生存获益。仅少数研究提供了“边缘”的总生存(OS)获益,但例数少,结果难以重复。1991年的一项包括37项随机对照研究(样本量2803例)的荟萃分析表明,化疗对晚期HCC患者的OS益处很小。 
  在很长一段时间里,多柔比星(ADM)曾作为晚期原发性肝癌约定俗成的“标准治疗”,其ORR波动于0~15%,没有确凿的OS获益证据。2005年,香港学者的一项随机对照研究显示,PIAF方案[顺铂+干扰素+ADM+5氟尿嘧啶(5-FU)]与ADM单药的ORR分别为20.9%和10.5%(P=0.058),mOS期分别为8.68个月和6.83个月(P=0.83)。可见,PIAF方案似可提高ORR,但在mOS上没有任何优势,即联合用药并没有降低死亡HR,同时增加了3级以上的血液学毒性。因此,作者不主张对晚期HCC患者应用多药联合的PIAF方案治疗。另外,2006年美国学者又报告了一项比较新药诺拉曲特与ADM治疗晚期HCC的Ⅲ期随机对照临床研究。结果显示,ADM的mOS获益居然显著优于诺拉曲特,从而停止了后者的进一步开发。但时至今日,仍然缺乏可评价ADM、顺铂、5-FU和干扰素等药物对晚期HCC生存影响的高质量临床研究。 
  目前认为,系统性化疗对晚期HCC患者生存益处小的原因可能包括:①原发或继发耐药的问题;②细胞毒药物加重了患者已有基础肝病的肝脏损害,部分抵消了系统性化疗的OS获益;③肿瘤进展迅速、严重不良反应等造成治疗不足或治疗中途停止。 
  新型化疗药物研究:已有生存获益证据 
  新一代化疗药物组成的联合方案已显示出潜力,值得推广和深入研究 
  如何看待系统性化疗治疗晚期HCC的循证医学证据?首先,这些研究缺乏以OS为首要终点指标的大宗病例随机对照临床研究的支持。其次,既往临床研究的研究设计和质量控制存在诸多缺陷。因此近年来,一些专家认为,目前须重新审视系统性化疗对晚期HCC的治疗价值。 
  一系列Ⅱ期临床研究表明,奥沙利铂、吉西他滨和卡培他滨等新一代细胞毒药物的作用机制独特,抗瘤活性强,肝毒性小,对晚期HCC具有一定的治疗作用,且患者耐受性较好。若能联合使用新一代细胞毒药物,则能部分克服耐药。初步观察FOLFOX[奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙(LV)]、GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)和XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)等方案的ORR为18%~29%,mOS为9.3个月~12个月,值得进一步开展大样本的Ⅲ期临床研究加以证实。 
  因此,结合临床实践经验,我国《原发性肝癌规范化诊治专家共识》认为,对于巴塞罗那(BCLC)分期为C期、部分B期的原发性肝癌,系统性化疗优于支持治疗,不失为一种可供选择的治疗方法。此外,一项含有奥沙利铂的FOLFOX4方案治疗晚期HCC的国际多中心Ⅲ期临床研究已经取得了阳性结果,成为重大突破,具体数据将于2010年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布,让我们拭目以待。 
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